logo_likopid10
Главная
/
О препарате
/
Научные публикации
/
Ликопид® в инфектологии
/
Клинико-иммунологическая эффективность и целесообразность использования иммунотропной терапии при герпетической инфекции у детей

Клинико-иммунологическая эффективность и целесообразность использования иммунотропной терапии при герпетической инфекции у детей

← Предыдущая Следующая →
4
Клинико-иммунологическая эффективность и целесообразность использования иммунотропной терапии при герпетической инфекции у детей

 

 

 

 


Авторы:
Н.В. Колесникова (Кубанская  государственная медицинская академия)
Т.М. Андронова (АО "Пептек", Институт биоорганической химиии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова)
Издание: Педиатрия №2  «Эффективная фармакотерапия» стр. 24–28
Год: 2016

Аннотация: Основой профилактических и терапевтических стратегий борьбы с герпесвирусной инфекцией является улучшение локального врожденного и адаптивного иммунитета слизистых оболочек. Именно поэтому одним из значимых подходов к оптимизации базисной терапии считается использование иммуномодуляторов направленного действия, способствующих повышению функциональной активности фагоцитов как основной популяции клеток врожденного иммунитета. В качестве таковых перспективными признаны агонисты их рецепторов в виде синтетических и природных минимальных биологически активных фрагментов (МБАФ) патоген-ассоциированных молекул, в частности, единственный зарегистрированный в России лекарственный препарат синтетического МБАФ глюкозаминилмурамилдипептид — иммуномодулятор Ликопид®.

В статье проанализированы результаты клинико-лабораторных наблюдений, посвященных использованию Ликопида при герпесвирусных инфекциях у детей (респираторно-герпетическое инфицирование, осложненные формы острых респираторных вирусных инфекций, перинатальная герпесвирусная инфекция, упорно-рецидивирующий орофациальный герпес, вирус Эпштейна – Барр, врожденная цитомегаловирусная инфекция). Полученные данные свидетельствуют о высокой клинико-иммунологической эффективности препарата и целесообразности его использования для потенцирования защитных сил организма в реализации иммунотропной стратегии борьбы с герпетическими инфекциями у детей.

Ключевые слова: врожденный иммунитет, герпесвирусная инфекция, глюкозаминилмурамилдипептид, иммуномодулирующая терапия

 


«Клинико-иммунологическая эффективность и целесообразность использования иммунотропной терапии при герпетической инфекции у детей»

Разработка новых стратегий борьбы с герпетической инфекцией – одна из приоритетных задач современного мирового медицинского сообщества. При этом основой ряда профилактических и терапевтических стратегий борьбы с вирусом простого герпеса (ВПГ) является улучшение локального врожденного и адаптивного антигерпетического иммунитета слизистых оболочек [1].

В этом отношении клинический и диагностический интерес представляют исследования инфицирования вирусами семейства Herpesviridae [цитомегаловирус (ЦМВ), ВПГ], отличающимися различными механизмами ускользания от иммунного надзора [2], широким распространением и высокой частотой передачи от матери ребенку [3, 4].

Врожденный иммунитет играет существенную роль в патогенезе ВПГ-инфекции, являясь первой линией обороны от антигенов вируса за счет гуморальных (система комплемента, цитокины, хемокины) и клеточных (фагоциты, NK-лимфоциты, гамма-дельта-T-клетки) факторов, обеспечивающих условия для реализации адаптивного противовирусного иммунитета [5, 6]. При этом цитокины оказывают противовирусный эффект либо непосредственно через рецепторы, либо опосредованно через иммунотропные эффекты других структур врожденного иммунитета.

В ряде клинических и экспериментальных исследований продемонстрирована эффективность цитокиновой (интерфероновой) терапии в отношении герпетической инфекции как эффективного средства для подавления вирусной инфекции и распространения ВПГ 1-го типа [7].

Кроме того, фагоцитирующие клетки врожденного иммунитета оказывают антигерпетическое действие. Так, в первые часы после заражения активируются функции макрофагов (фагоцитарная, цитотоксическая, секреторная и антигенпрезентирующая) [8], тогда как нейтрофилы играют ключевую роль в рекрутировании Т- и B-лимфоцитов и контроле вирусной репликации при ВПГ 1-го и 2-го типов некоторых слизистых оболочек [9].

Исходя из сказанного, одним из перспективных подходов к оптимизации базисной терапии герпесвирусных инфекций считается включение в нее иммуномодуляторов направленного действия, способствующих усилению функциональной активности фагоцитов как основной популяции клеток врожденного иммунитета. Перспективными корректорами дефектов функциональной активности клеток врожденного иммунитета (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитарно-макрофагальных клеток) признаны агонисты их рецепторов в виде синтетических и природных минимальных биологически активных фрагментов (МБАФ) патоген-ассоциированных молекул (РАМР). В частности, речь идет о единственном зарегистрированном в России в качестве лекарственного препарата синтетического МБАФ глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) иммуномодуляторе Ликопиде [10].

ГМДП представляет собой МБАФ пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий [11]. Его основной точкой приложения являются фагоцитирующие клетки [12, 13], активация которых происходит при взаимодействии ГМДП и специфических внутриклеточно расположенных NOD2-рецепторов с последующим синтезом провоспалительных цитокинов [14]. Таким образом, основные механизмы действия ГМДП заключаются в увеличении экспрессии HLA-DR антигенов, усилении поглощения микроорганизмов и завершенности фагоцитарного акта за счет повышения уровня лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода, увеличении продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1-бета и 12, фактора некроза опухоли альфа, колониестимулирующего фактора), а также усилении цитотоксичности по отношению к вирус-инфицированным и опухолевым клеткам. Об эффективности Ликопида в терапии герпесвирусных инфекций у детей свидетельствуют накопленные к настоящему времени данные клинико-лабораторных наблюдений.

Показано, что комплексная терапия детей с респираторно-герпетическим инфицированием, включающая иммуномодулятор Ликопид®, интерферон (Виферон®) и индуктор интерферона (Циклоферон®), позволяет не только оптимизировать метаболизм лимфоцитов в условиях инфекционного стресса, получить достоверные доказательства клинической эффективности такого лечения, но и разработать дифференцированный подход к назначению указанных иммунотропных препаратов [15]. В частности, при неосложненных формах острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) на ранних сроках заболевания показано стартовое использование Виферона. У больных с нарушениями в неврологическом статусе, неоднократно получавших терапию Вифероном и переносящих неосложненные формы ОРВИ или ОРВИ с бронхитами, целесообразно применение Циклоферона. Больным детям, госпитализированным на поздних сроках от начала заболевания, переносящим осложненные формы ОРВИ (пневмонии), прошедшим повторные курсы антибиотикотерапии и предрасположенным к формированию вторичной бактериальной инфекции, показан иммуномодулятор Ликопид.

Следует также отметить, что включение в базисную терапию Ликопида, равно как Виферона и Циклоферона, обеспечивает «мягкую» нормализацию гормонального фона во всех группах пациентов с разным уровнем метаболической активности лимфоцитов [15]. При ОРВИ на фоне герпеса, осложненных пневмониями, отмечался положительный эффект при сочетанном использовании Ликопида и Циклоферона и в меньшей степени – при использовании Виферона. Это позволило сделать вывод, что при осложненном течении ОРВИ во избежание повторных бактериальных осложнений целесообразно применение Ликопида.

При поиске клинико-лабораторных критериев для дифференцированной терапии детей раннего возраста с перинатальной герпесвирусной инфекцией обоснована необходимость иммуномодулирующей терапии. При оценке иммунного статуса упациентов было выявлено увеличение относительного содержания клеток с маркерами активации (CD71, CD95) и концентрации интерферона (ИФН) гамма, а также снижение относительной доли лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+ и концентрации ИФН-альфа. Это позволило не только обосновать диспансерное наблюдение в течение первого года жизни за такими пациентами, но и определить дифференцированный подход к иммуномодулирующей терапии [16]. В частности, установлено, что использование Ликопида в составе базисной терапии стабилизирует преимущественно гуморальный иммунный ответ пациентов, тогда как его сочетание с Вифероном оказывает нормализующее действие на клеточно-опосредованный иммунитет (см. таблицу).

 

Таблица. Динамика иммунологических показателей у детей с перинатальными герпесвирусными инфекциями в зависимости от терапии (М ± m, p).



2016 Колесникова Клинико-иммунологическая эффективность - герпес (5)

В основу дифференцированного подхода к иммунотерапии детей, инфицированных герпесвирусами и имеющих клинические признаки гипотрофии, лимфопролиферативного и катарального синдрома, легли лабораторные критерии лимфоцитов CD21+ (менее 15,81%) и концентрация IgG (менее 4,2 г/л) (рис. 1).

 

Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной иммунокоррекции перинатальных герпесвирусных инфекций у детей раннего возраста.



2016 Колесникова Клинико-иммунологическая эффективность - герпес (1)

 

Рисунок 2. Изменение состояния системы интерферонов у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии.



2016 Колесникова Клинико-иммунологическая эффективность - герпес (2)

 

Достоверную клинико-иммунологическую эффективность сочетанной терапии Ликопидом и рекомбинантным ИФН-альфа (Вифероном) у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями продемонстрировали результаты исследования, проведенного в 2014 г. [17]

Наряду с клинической эффективностью (сокращение частоты ОРВИ, увеличение длительности клинически благополучного периода, уменьшение количества детей с рецидивами ВПГ-инфекции) зафиксированы достоверные иммунотропные эффекты сочетанной базисной традиционной терапии с использованием иммуномодулятора Ликопида в виде нормализации уровня ИФН-альфа (рис. 2), а также числа активно фагоцитирующих нейтрофильных лейкоцитов, их поглотительной, переваривающей способности и усиления резервной NADPH-оксидазной активности нейтрофильных гранулоцитов (рис. 3).

 

Рисунок 3. Изменение функциональной активности нейтрофильный гранулоцитов у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии (% от контроля).


2016 Колесникова Клинико-иммунологическая эффективность - герпес (3)

 

По мнению авторов, включение в программу комбинированной интерфероно- и иммунотерапии иммуномодулирующей терапии Ликопидом при наличии преобладающего дефектного функционирования нейтрофильных гранулоцитов у детей с ассоциированными возвратными респираторными и различными герпетическими вирусными инфекциями имеет существенные преимущества, связанные с эффективной коррекцией выявленных нарушений в системе нейтрофильных гранулоцитов — важных клеточных факторов врожденного иммунитета, являющихся весомым компонентом клеточной иммунной реакции против вирусинфицированных клеток в ранней фазе вирусной инфекции [5].

Необходимо отметить, что выраженная клинико-иммунологическая эффективность последовательной терапии иммуномодулятором Ликопид® на фоне стандартной базисной терапии (Изопринозин, интерферонотерапия) подтверждена указанными исследователями и у взрослых пациентов, страдающих хроническим упорно-рецидивирующим орофациальным герпесом [18]. В публикациях приводятся данные об использовании Ликопида у детей с выявленной предрасположенностью к бактериальным инфекциям и инфицированных вирусом Эпштейна – Барр для предотвращения иммунологической дисфункции и негладкого течения периода реконвалесценции [19]. У пациентов, получавших иммунотропную терапию Ликопидом, отмечались купирование астеновегетативного синдрома (76,9%), достоверное снижение содержания атипичных мононуклеаров в крови (с 9,1±1,2% до1,0±0,5%), нормализация уровня содержания ИФН-гамма (снижение в 1,4 раза). При наблюдении в течение года за больными, получавшими Ликопид® в периоде ранней реконвалесценции, было установлено, что частота интеркуррентных заболеваний у них была в три раза ниже, чем в группе контроля.

Клинические эффекты комплексного этиотропного лечения, включающего иммуномодулятор Ликопид® в сочетании с иммунозаместительной терапией (Иммуновенин) у новорожденных и детей грудного возраста с инфекцией, вызванной ВПГ 1-го и 2-го типов, состоят в значимом сокращении длительности конъюгационной желтухи, везикулярной сыпи, лимфоаденита и частоты ОРВИ, увеличения размеров печени и гипотрофии [20]. Выявлены отчетливые иммуномодулирующие эффекты комплексной иммунотропной терапии, характеризующиеся достоверно более высоким содержанием относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+, CD8+) и снижением относительного количества В-лимфоцитов (CD20+) через три месяца после окончания курса лечения [20].

 

Рисунок 4. Влияние Ликопид® на показатели системного иммунитета детей раннего возраста с острым ЦМВ-гепатитом (% от контроля).



2016 Колесникова Клинико-иммунологическая эффективность - герпес (4)

 

Выявленная высокая фармакоэкономическая эффективность Ликопида в терапии вирусного гепатита у детей с врожденной ЦМВ-инфекцией основана на достоверных данных о сокращении длительности периода активности заболевания, длительности противовирусной терапии, быстром улучшении состояния, снижении потребности в применении глюкокортикоидных гормонов, сочетающихся с выраженным иммуномодулирующим действием иммуномодулятора (устранение глубоких дефектов продукции ИФН-гамма, восстановление фагоцитарной функции лейкоцитов, содержания цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, а также В-клеток (CD19+) с нормализацией продукции ими сывороточного IgG (рис. 4) [21].

Таким образом, отечественный иммуномодулятор Ликопид®, представляющий собой активный фрагмент бактериальных клеточных стенок, ответственный за иммуностимулирующий эффект целых бактерий, является природным регулятором иммунитета, выработанным в процессе эволюции. Препарат характеризуется комплексным воздействием на иммунную систему организма, стимулирует функциональную активность фагоцитирующих клеток, усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Высокая клинико-иммунологическая эффективность Ликопида в составе комплексной терапии герпетических инфекций у детей обуславливает целесообразность его использования для потенцирования защитных сил организма в реализации иммунотропной стратегии борьбы с герпетическими инфекциями.

 

Литература:

  1. Gebhardt B.M., Focher F., Eberle R. et al. Effect of combina- tions of antiviral drugs on herpes simplex encephalitis // Drug Des. Devel. Ther. 2009. Vol. 3. P. 289–294.
  2. Mansur D.S., Kroon E.G., Nogueira M.L. et al. Lethal en- cephalitis in myeloid differentiation factor 88-deficient ith herpes simplex virus 1 // Am. J. Pathol.2005. Vol. 166. № 5. P. 1419–1426.
  3. Анохин В.А., Бикмухамедов Д.А. Вирус простого герпеса и онкологические заболевания // Инфекционные бо- лезни. 2004. Т. 2. № 2. С. 59–63.
  4. Исаков В.А., Архипова В.И., Исаков Д.В. Герпесвирус- ные инфекции человека. Руководство для врачей. СПб., 2006.
  5. Chan T., Barra N.G., Lee A.J., Ashkar A.A. Innate and adap- tive immunity against herpes simplex virus type 2 in the al mucosa // J. Reprod. Immunol. 2011. Vol. 88. № 2. 210–218.
  6. Kim M., Osborne N.R., Zeng W. et al. Herpes simplex virus antigens directly activate NK cells via TLR2, thus facilitating their presentation to CD4 T lymphocytes // J.Immunol. 2012. Vol.188. № 9. P.4158–4170.
  7. Mikloska Z., Cunningham A.L. Alpha and gamma interferons inhibit herpes simplex virus type 1 infection and spread in epidermal cells after axonal transmission //. Virol. 2001. Vol. 75. № 23. P.11821–11826.
  8. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus // Virol. J.2005. Vol.2. № 59.
  9. Molesworth-Kenyon S.J., Popham N., Milam A. et al. Resident corneal cells communicate with neutrophils leading to the production of IP-10 during the primary inflammatory response to HSV-1 infection // Int. J.Inflam. 2012.
  10. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.А. Препараты мурамилдипептидного ряда – иммунотропные лекарственные средства нового поколения // Юбилейный сборник научных статей «Ликопид в комплексной программе иммунодефицитных состояний». М., 2005. С. 19–36.
  11. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // Int. J. Immunorehabilitation. 1998. № 10. P.19–29.
  12. Хаитов Р.М. Главная мишень иммуномодулирующего действия ГМДП (Ликопида) // Иммунология. 1994. Т.15. № 2. С. 48–50.
  13. Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Пинегин Б.В. Иммуномодулирующие эффекты Ликопида при экспериментальной депрессии нейтрофильных гранулоцитов // Иммунология. 1999. Т. 20. № 6. С. 60–61.
  14. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D. et al. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophylic derivatives of N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl peptides // Vaccine. 2007. Vol.25. № 23. P.4515–4520.
  15. Иванова В.В., Говорова Л.В., Вершинина Е.Н. Влияние иммуномодулирующей терапии на метаболический ответ лимфоцитов у больных ОРВИ на фоне герпетического инфицирования // Детские инфекции. 2006. Т.5.№ 2. С. 6–11.
  16. Иванова В.В., Иванова М.В., Левина А.С. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. Т. 53. № 1. С. 10–18.
  17. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И. и др. Новые подходы к проведению интерфероно- и иммуномодулирующей терапии у иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями // Лечащий врач. 2014. № 4. С. 107–111.
  18. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Кокова Л.Н. Интерферон альфа-2 в комплексной иммунотерапии хронического упорно-рецидивирующего орофациального герпеса // Лечащий врач. 2011. № 4. С. 22–24.
  19. Родионова О.В., Александрова Н.В., Букина А.А., Железникова Г.Ф. Принципы применения иммуномодулирующей терапии с использованием препарата «Ликопид» у детей после перенесенного инфекционного мононуклеоза // Иммунология. 2003. Т. 24. № 4. С. 233–237.
  20. Кравченко Л.В. Оптимизация терапии герпетической инфекции 1-го и 2-го типов у грудных детей // Педиатрия. Журнал им. Н.Г.Сперанского. 2012. Т. 91. № 1. С. 57–62.
  21. Соболева Н.Г., Шаповалова Т.И., Осипова И.Г. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования клинической эффективности Ликопида в комплексном лечении цитомегаловирусного гепатита у детей //Педиатрия. Журнал им. Н.Г.Сперанского. 2009. Т. 87.№ 2. С. 100–103.

Теги: профилактика герпеса у детей гмдп герпес у детей
Акционерное общество «Пептек», Россия, 117997, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10
Регистрационный номер ЛС-001438 от 23.09.2011 г.
​​​​​​​Дата переоформления: 17.08.2020 г.
Свидетельство на товарный знак № 154238, 154239
Яндекс.Метрика
Официальный сайт лекарственных препаратов Ликопид® 1 мг и Ликопид® 10 мг для специалистов здравоохранения
peptek_logo_dark
Имеются противопоказания. Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.
Для пациентов